最新諾獎成果怎么用? 基于它的首款藥去年就落地中國

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中國科學家基于最新諾獎成果研制的首創新藥羅沙司他,已于2018年12月18日在中國獲批上市。

2019年諾貝爾生理醫學獎讓“氧氣感應機制”成為明星機制,但大多數人在看到真正應用前,仍會一臉懵:它究竟能干什么或者干了什么?

畢竟,關于這個機制的研究即便是在生物界也偏冷門。近日,84歲高齡的復旦大學附屬華山醫院終身教授、腎臟病學專家林善錟接受科技日報記者采訪時表示:“(氧氣感應機制的)整個系統雖已被完整地發現,但還在發展。直到最近,系統中一些要素的種類還在不斷地被發現和豐富。”

但中國科學家基于這一機制研制的首創新藥羅沙司他,已于2018年12月18日在中國獲批上市。短短26年內完成從基礎理論發現到首個新藥研發上市的歷程,林善錟歸結為3點:得益于偉大機制的發現,得益于研發公司勇于來到中國,也得益于包括研究型醫生隊伍的形成、藥政部門專業化建設等在內的中國新藥創新生態的形成。

一只“超紅”老鼠“穿針引線” 從四千余種小分子化合物找到羅沙司他

為什么說這個機制偉大呢?林善錟做了一個對比——

過去人們知道,缺氧會讓主動脈弓上的感受器給身體發信號,還會讓交感神經給肺施壓……但這些分布在不同器官,看起來毫無關聯,也很難產生實質影響。而當HIF(低氧誘導因子)被發現后,這些“散亂的拼圖”就說得通了。

更偉大的是,3位獲獎者不僅解釋了生成機制,還找到了“剎車”機制。就像燈的開關,有開有關才能調控利用。諾獎獲得者之一的威廉·凱林發現,在有氧情況下,脯氨酰羥化酶對HIF-1α(HIF的亞基)打標簽,讓它迅速被識別降解。

“HIF-1α如果不被降解,就會跑進細胞核中,找到自己的‘另一半’,組成完整的HIF,啟動基因的高表達,影響之一就是產生很多血液中的紅細胞。”林善錟說,所以,人們想方設法讓HIF-1α留下,需要阻止脯氨酰羥化酶工作。

1996年,琺博進(FibroGen)公司里的一些小鼠體內,似乎已經有了脯氨酰羥化酶停止工作的苗頭。

“這是一家原本研究纖維蛋白膠原(Fibrinogen)的企業,名字就能看出來,過去脯氨酰羥化酶是用來合成膠原的關鍵蛋白。”林善錟講到,那些實驗動物是用來試驗膠原合成的,卻被發現血液中含有超量(約90%)的紅細胞,而正常紅細胞含量為45%左右。

不斷地緊跟理論進展,讓研究人員為眼前的這些“超紅”的小鼠靈光一閃——

脯氨酰羥化酶在這些試驗動物中或許被抑制了,它們無法正常降解HIF-1α,機體始終認為自己缺氧,不斷生產紅細胞。在這些小鼠的“穿針引線”下,琺博進找到理論開創者威廉·凱林尋求研發合作。

“琺博進科研團隊對脯氨酰羥化酶有著更深刻的了解,在對抑制劑小分子候選物的尋找方面積累了大量經驗。”林善錟回憶,“如果我沒記錯的話,羅沙司他的編號是4592,這意味著在此之前,曾嘗試過四千余種小分子化合物,每種化合物都探索過無數個生產工藝參數。事實上,企業很早已經開始使用人工智能算法進行候選物的篩選。”

為落地中國設計嚴格方案 獲批治療透析患者腎性貧血

“我認為琺博進決定將羅沙司他首先落地在中國需要很大的勇氣。”林善錟回憶,2007年,藥品已經有了雛形,完成了動物試驗,也進行了安全性評價等臨床試驗的前期準備工作。

“考慮到什么地方最希望用到這個藥,貧血最多是什么地方,他們進行了調查,最后決定要到中國來。”林善錟說,由于在哈佛大學學習和工作過一段時間,注意過他們的研究,并且當時剛卸任中國腎臟病學會的主任委員,聽到他們有這樣的想法,也感覺很興奮。

“腎臟分泌促紅細胞生成素,腎性貧血也沒有更好的治療方法。”林善錟說,比如,直接往體內注射促紅素,過量的話很可能誘發高血壓、腦卒中等。作為醫生非常希望能夠讓患者用到安全有效的藥物。

經過考察,琺博進決定落戶北京經濟技術開發區。而開發區對他們的要求是,必須在中國建立企業,藥品需證明有效且相關資料必須為中文,必須接受中國的審評審批并且在中國應用。例如,為了證明這一藥品對亞洲人同樣有效,琺博進曾先期在新加坡進行臨床研究。

隨后在林善錟等國內醫學專家的協助下,羅沙司他先在進行了Ⅰ期臨床試驗,之后在上海的華山醫院和瑞金醫院等開啟了嚴格的Ⅱ期、Ⅲ期臨床試驗研究。

“這是對于全新機制的全新靶點的藥物的臨床實驗設計,并沒有很多的借鑒。”林善錟說,琺博進團隊決定用嚴格的設計方案和嚴謹的實驗數據面對困難,并考慮到了中國國情的實際——

一份設計方案需經多方認可后,方可進一步實施;一座專門進行血樣分析的實驗中心建立起來,只是為了使得每次的血樣分析都得到標準化的結果;數據安全委員會成立起來,對數據真實性的監督和監管的嚴苛性史無前例;為了維持參與試驗的患者熱情,琺博進為每月兩次的隨訪提供了專車接送服務……

經過長達9年的臨床試驗,羅沙司他于2018年12月18日被國家藥品監督管理局通過優先審評程序正式批準用于治療透析患者腎性貧血,成為首個治療腎性貧血的口服小分子HIF-PHI新藥。

超出預期的“意外之喜” 變供血為造血且適應癥范圍不斷拓寬

“里程碑式的藥物”“更被臨床接受”“不需額外補充鐵劑”……在10月9日召開的香山科學會議上,首都醫科大學附屬北京安貞醫院教授程虹從臨床醫生的角度一口氣說出了多個嘉許。

在臨床試驗以及獲批后的臨床使用過程中,羅沙司他不斷地給醫療界帶來驚喜。“它促成紅細胞生成的效應,不受炎癥的影響,這對心腎疾病非常有利,因為心腎疾病患者體內大多為炎癥狀態。”程虹認為,它的優勢在于啟動了體內的正常生理機制,轉“供血”為“造血”。

7月25日《新英格蘭醫學雜志》(NEJM)刊出兩篇關于羅沙司他治療腎性貧血的論文,成為NEJM首次刊發的由我國大陸醫生作為第一和通訊作者的新藥Ⅲ期臨床試驗。

中國醫藥鏈條上對于臨床試驗質量控制,特別是新藥臨床試驗意識存在短板,而論文的首次刊發一定程度上證明了國際學術界對中國臨床試驗的認可。臨床試驗的質量建設,堪稱醫藥產業“基礎設施”。“琺博進對中國醫生和研究者的培養是不惜成本的。”林善錟表示,羅沙司他的臨床試驗帶動一批研究型醫生骨干,形成與國際接軌的標準與流程。他們的認真工作也促成了羅沙司他的成功落地。

7月31日,科技部會同國家衛生健康委召開的“重大新藥創制”科技重大專項新聞發布會上,琺博進(中國)醫藥技術開發有限公司受邀作為新藥創制專項專家參加,羅沙司他是首個全球研發、中國首發的1.1類新藥,它的順利落地同樣成為中國醫藥創新的標志性事件。

琺博進(中國)醫藥技術開發有限公司科學顧問威廉·凱林表示:“氧氣是生命的基礎,許多疾病由于氧氣供應不足導致,如貧血、心臟病和中風,以及實體瘤。”程虹也認為,在適應癥拓寬的道路上,羅沙司他還將讓更多患者受益。

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